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      培養基模擬灌裝的合規風險說明

      發布時間:

      2022-12-27

      作者:


      警告信是掌握美國FDA的CGMP合規要求和趨勢的重要學習資料,不僅包含制藥企業不該觸碰的合規“紅線”,還警示企業遇到問題不該采用的錯誤解決思路,和應有的正確方式。
      每封警告信都包含值得學習的內容,但逐一閱讀存在重復閱讀和掛一漏萬的風險。系統化、結構化的檢索工具,可以幫助企業快速掌握所有警告信中提到的問題、誤解和正解,并且整理出相互關系和風險頻率。
      缺陷的分布和分類:
      無菌工藝和驗證(211.113(b),10條):未能制訂并遵守無菌藥品防止微生物污染的適當操作規程,包括所有無菌和滅菌工藝。
      調查徹底性(211.192,2條):未能徹底調查任何未解釋的差異或任一批次的失敗或原輔料不符合其任一質量標準,不管該批次是否已經放行銷售。
      崗位培訓(211.25(a),2條):未能保證從事藥品生產、加工、包裝或貯存的每位員工均受過教育、培訓并有實踐經驗,或其組合,能夠履行委派的職責。
      實驗室數據完整性(211.194(a),1條):未能確保實驗室控制記錄包括既定質量標準和標準符合性需進行的所有檢驗項目的全部數據。
      廠房設計(211.42, 1條):未能建立適用于無菌工藝區域房間、設備的環境條件監測、清潔和消毒的系統。
      青島日水生產廠房設計圖
      警告信數據庫揭示的培養基模擬灌裝合規風險:
       
      方案設計是法規最基本的要求,也是警告信中最常見的缺陷,盡管企業通常了解這類問題,但在細節上仍容易犯錯,可根據下列清單自查:
      沒有相關的SOP,出現1次;
      沒有對每條灌裝線,出現2次;
      按法定的頻率執行驗證,出現2次;
      應至少每半年進行一次(每個班次)重大停產后
       
      沒有模擬最差條件,出現3次:
       
      最大灌裝量;
      容器大小;
      最長保留時間;
      最大人員;
      計劃內無菌干涉:如,傳送帶清除和再裝配;
      計劃外無菌干涉:如,設備故障;
       
      特別注意:最差條件不能濫用,最差條件是指正常生產或者意外情況造成的不良影響,而非管理不當的主觀掩飾,如某公司因為檢查中被FDA發現使用有裂縫的手套,回復中表示想通過模擬灌裝來驗證不完整的手套不會帶來無菌性風險,FDA明確回復:不能接受該公司對在模擬灌裝中使用不完整手套的建議。一個根本不良的生產實踐是不合適的、不可重復的。
       
      沒有按實際生產操作,出現1次:
      在灌裝之前進行了一次額外清潔;
      在生長培養基中加入了酒精;
       
      與方案設計相關的回復和整改措施:
      請提供一份對培養基灌裝計劃以及糾正和預防措施(CAPA)的全面綜述,以確保適當模擬商業化生產的最差條件。
      詳細說明將如何檢查包裝單元中是否有微生物生長,以及如何進行批產量衡算。
      請描述修訂后的計劃是否要求XX對每個無菌生產線每半年實施灌裝。
      請提供一份自****年*月*日以來執行的所有灌裝的總結,包括生產線、灌裝日期、灌裝數量、檢查數量以及發現的可能受污染的數量。
      請提供企業XX產品的完整的無菌檢測歷史(包括所有無菌陽性結果,不論其是否在之后被宣布無效)
      請描述將如何在無菌灌裝之前對藥品配方各組分進行充分滅菌。請提供滅菌循環參數、驗證方案、驗證報告、工藝殺滅力和無菌保證水平。
      請描述XX容器和密閉系統是否經過滅菌。包括所有XX容器和密閉系統的滅菌方法、驗證方案和驗證報告。
      請提供一份實施糾正措施的行動方案和時間表,包括通知企業的客戶以及召回未在充分滅菌條件下生產并銷往美國且仍在有效期內的所有XX產品。
      請提供環境和人員監控規程。論證監控位置、頻次和行動限。
      請提供動態條件下的煙霧試驗,包括對無菌干預徹底且完全的評估,以及無障礙視角。還應包括靜態煙霧試驗。
       
      灌裝操作:培養基模擬灌裝實施的缺陷,通常和記錄完整性與數據可靠性相關。
       
      記錄不足,出現2次:
      缺乏基本信息,包括參與灌裝的操作工;
      一個操作工進行了“復核”,操作工當時根本不在工廠;
       
      單元剔除,出現3次:
      剔除西林瓶,但未做出書面的理由說明或解釋;
      沒有將不合格單位記錄下來并且寫進灌裝記錄;
      沒有記錄被拒收的位置和原因;
       
      與灌裝操作相關的回復和整改措施
       
      請提供該公司修訂過的關于培養基灌裝的SOP,特別要突出該公司所做出的與非整瓶的剔除和調查相關的更改。包括所有根據該公司修訂過的SOP文件來進行的培養基灌裝試驗的具體數據,從而證實所修訂的SOP文件的有效性。
      不接受仍然允許憑主觀“常規”判斷剔除灌裝中的單元。灌裝中局部清除只有在生產SOP中清晰地指出需要清除的單元數量和干預類型時才是可行的。
      應確保該公司未來可在灌裝中更加具體、定量地對灌裝或剔除西林瓶數計數。
      不接受現行維護清除標準是發散的(例如,“至少”(b)(4)單元都被清除)。應該進一步定義維護清除的類型和相關清除要求。
      不接受SOP未規定限值以及充分說明剔除數量,也未表明剔除數量超出容許限值時該公司所采取的措施。
       
      請包括關于該公司剔除培養基灌裝西林瓶的風險評估,因為目前缺少書面解釋和接受限度。
      全面評估來確定,該公司是否通過接受已在培養基灌裝中去除的商業批次中的單元增加了消費者的風險。
      該公司沒有說明針對干預類型和西林瓶剔除的原因的非特定信息依賴是如何影響該公司灌裝研究的結論。
      該公司沒有展示如何借助灌裝的結果來得出該公司針對(b)(4)(注射劑USP)(b)(4)mg/mL、(b)(4)mL和(b)(4)mL的無菌程序操作處于可控狀態的結論。
       
      培養和結果評估:
       
      培養和結果評估是培養基模擬灌裝的完成環節,通常企業關注點在方案設計和灌裝環節,而培養和結果評估,尤其失敗后應當采取的調查和措施 , 是容易被忽略的高風險環節。
       
      培養基的促生長檢測 , 出現2次:
      促生長試驗的培養溫度與模擬灌裝培養溫度不一致;
      未能建立培養基模擬灌裝用瓶 , 在培養前的最長存放時間,未建立灌裝完成后和放入培養箱前的時間范圍;
      溫度控制,出現1次:未對瓶子培養的房間進行溫度控制。
       
      人員資質,2次:由包裝人員評價 , 單單的培訓不能取代教育、培訓、經驗等綜合素質;
      不完整或預先填好的培訓記錄。
       
      3.4 灌裝失敗的處理,1次:某線模擬灌裝失敗證實由芽孢桿菌污染所致。但對百級(ISO 5)灌裝區內部的清潔未使用殺孢子劑。
      培養基模擬灌裝失敗調查不充分;
      可能的根源是壓力閥清潔不充分和取樣不規范。然而,該公司并未提交充分的證據或進行任何可以支持此結論的研究。
      可能的根源是無菌內包材的處理和使用 , 缺乏充分的證據或支持性研究。
       
      與培養和結果評估相關的回復和整改措施:
      請提供存放條件是否影響培養基灌裝研究的評估結論 , 是否計劃重新研究 , 及依據。
       
      關聯風險,煙霧試驗,出現3次:
      沒有進行“靜態”和“動態”條件下煙霧試驗;
      缺乏對操作條件和無菌干擾(例如重新裝載管子和蓋子,灌裝XX)的評估;
      觀察無菌加工區的視窗被遮擋了,并且煙霧支管停留時間不夠。
       
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