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      成品預裝培養基平皿實用技術

      發布時間:

      2022-12-27

      作者:

      環境監測培養基


      成品預裝培養基平皿實用技術手冊1

      微生物污染是藥品質量評估的重要指標,為避免外源性污染進入藥品生產車間,2010版GMP規定:制藥企業需對潔凈環境進行動態或靜態監測,使用沉降菌平皿、空氣浮游菌平皿和表面接觸皿評估無菌生產的微生物狀況。
      
      過去制藥企業一般通過自配培養平皿滿足其使用需求,但由于自配培養平皿存在一些難以克服的問題,如:
      
      制備無菌平皿需具備配皿、包裝、抽真空、伽馬射線終端滅菌等條件,工藝復雜,難以實現,如不進行終端滅菌易造成假陽性結果;
      經100%的預培養后,需要對平皿進行無菌性檢查,以防帶入外來的污染物到監測區;
      使用容器裝放平皿,或直接將平皿傳入潔凈區使用,也會污染生產區;
      自配的平皿有效期短,常小量多次配制,增加了批間差異和管理成本。
      因而,制藥企業越來越多的選擇使用標準化的商品預灌裝培養平皿。隨著新版GMP的深入落實,自配平皿將逐漸被預灌裝培養平皿取代。
       
      為了加強對潔凈區環境監測監督管理,國家食品藥品監督局于2008年9月27日下發《關于培養基類產品分類界定的通知》,將培養基類產品列入醫療器械管理,并要求監管部門及生產經營單位遵照執行。培養基類產品分類界定具體內容:即基礎、營養、通用增菌、運送、保存培養基等作為Ⅰ類醫療器械管理的培養基產品;而藥敏試驗用、鑒別、專用/選擇增菌、分離、選擇培養基作為Ⅱ類醫療器械管理的產品。
       
      2013年11月26日,國家食品藥品監督總局在《食品藥品監管總局關于印發體外診斷試劑分類子目錄的通知》中將培養基類產品劃分在《6840 體外診斷試劑分類子目錄(2013版)》。 
       
      2014年9月5日,國家食品藥品監督總局在《關于醫療器械生產質量管理規范執行有關事宜的通告》中第四點指出“自2018年1月1日起,所有醫療器械生產企業應當符合醫療器械生產質量管理規范的要求”。從法規上對培養基類生產作出明確規定。
       
      為幫助廣大用戶了解和使用商品預灌裝培養平皿,我們編寫了這本《成品預裝培養基平皿實用技術手冊》,手冊以實踐為基礎,結合潔凈區微生物控制理論,詳細的闡明了如何有效控制潔凈區微生物才能達到潔凈區微生物的穩定、可控制水平,以及潔凈環境微生物檢測方法及其發展史,闡述在潔凈區微生物檢測過程中用到的預裝成品培養基平皿的生產管理以及質量控制,預裝成品培養基平皿的質量要求,該產品是如何使用,在使用過程中常見問題和解答等內容。
      平板接觸皿圖
      本手冊共分8章,引入潔凈區微生物監測過程的實際案例,也給出如何監測潔凈區環境的基本思路,對國外的一些先進理念進行詳細的探討,希望能夠幫助大家在使用成品培養基平皿過程得到有效的幫助,使監測結果反映潔凈區微生物的真實水平。手冊在不同章節中可能出現一些重復的內容,但是這種重復內容是非常有必要的,主要是為了強調其重要性。
       
      本手冊除了適用于制藥行業外,也適用于醫院、疾控中心、食品、以及化妝品、微電子等行業的環境微生物檢測。
       
      由于藥品、特別是生物制品行業標準一直處于更新狀態,加之編者水平有限,時間倉促,手冊難免存在不足之處,我們誠心希望各位讀者及同行批評指正。
       
      第1章 潔凈區微生物控制規范及要求
       
      一、潔凈區微生物的控制
       
      藥品質量除直接反映在藥效和安全性外,還表現在藥品質量的穩定性和一致性上,藥品生產過程中如果不對生產環境進行嚴格控制,很容易受到微生物、塵埃粒子等污染或交叉污染。藥品的這些特性,對藥品生產過程所處的室內環境,對空氣的溫度、濕度、潔凈度、壓差、排放方式以及人員衛生的保持等各個方面提出了各種要求。
      為了確保藥品的質量符合要求,制藥企業中藥品生產環境需要在潔凈區內進行加工完成,潔凈區是指將一定空間范圍內的空氣中的塵埃粒子、微生物等污染物排除,并將室內的溫濕度、潔凈度、壓差、排放方式、振動噪音、照度及靜電控制在一定范圍內,而給予特別設計的房間。即通過采暖通風和空氣調節系統(heating ventilation and air conditioning, HVAC系統)來控制,在中國GMP中稱空調凈化系統,是制藥企業的一個關鍵系統,它對制藥企業能否實現其像患者提供安全有效的藥品的目標具有及其重要的影響。如果藥品生產環境得到合理的設計、建造、調試、運行和維護保養,則有助于確保產品的質量、提高產品的可靠性,同時降低企業初期的投資成本和后期運行成本。
       
      GMP(2010版)潔凈區分類
       
      空氣潔凈度指潔凈環境中空氣包含懸浮粒子量的程度,空氣中含粒子的數量越少,潔凈度越高,世界各國均有相應的潔凈度標準,我國的GMP(2010版)規定潔凈區的設計必須符合相應的潔凈度要求,包括達到“靜態”和“動態”的標準。
       
      無菌藥品生產所需的潔凈區可分為以下4個級別:
      A級:高風險操作區,如灌裝區、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無菌裝配或連接操作的區域,應當用單向流操作臺(罩)維持該區的環境狀態。單向流系統在其工作區域必須均勻送風,風速為0.36-0.54m/s(指導值)。應當有數據證明單向流的狀態并經過驗證。
      在密閉的隔離操作器或手套箱內,可使用較低的風速。
      B級:指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區所處的背景區域。
      C級和D級:指無菌藥品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區。
       
      成品預裝培養基平皿實用技術手冊1
      注:
      (1)為確認A級潔凈區的級別,每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。A級潔凈區空氣懸浮粒子的級別為ISO 4.8,以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標準。B級潔凈區(靜態)的空氣懸浮粒子的級別為ISO 5,同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于C級潔凈區(靜態和動態)而言,空氣懸浮粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級潔凈區(靜態)空氣懸浮粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1。
      (2)在確認級別時,應當使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數器,避免≥5.0μm懸浮粒子在遠程采樣系統的長采樣管中沉降。在單向流系統中,應當采用等動力學的取樣頭。
      (3)動態測試可在常規操作、培養基模擬灌裝過程中進行,證明達到動態的潔凈度級別,但培養基模擬灌裝試驗要求在“最差狀況”下進行動態測試。
       
      潔凈區各級別對微生物的要求
       
      應當對微生物進行動態監測,評估無菌生產的微生物狀況。監測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法(如棉簽擦拭法和接觸碟法)等。動態取樣應當避免對潔凈區造成不良影響。
       
      對表面和操作人員的監測,應當在關鍵操作完成后進行。在正常的生產操作監測外,可在系統驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監測。
       
       
      注:
      (1)表中各數值均為平均值。
      (2)單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時,同一位置可使用多個沉降碟連續進行監測并累積計數。
       
      潔凈區按狀態分類
       
      動態指生產設備按預定的工藝模式運行并有規定數量的操作人員在現場操作的狀態。
       
      靜態指所有生產設備均已安裝就緒,但沒有生產活動且無操作人員在場的狀態。
       
      潔凈區按氣流流型分類
      潔凈區內的氣流組織是為了在生產潔凈區達到特定的空氣潔凈級別,以限制和避免塵埃粒子及附著在塵埃粒子上的細菌對產品、直接接觸產品的包裝材料、設備、容器、用具的污染而采用的凈化空氣流動狀態和分布狀態。
       
      室內空氣組織形式按氣流流動狀態有層流和亂流,層流又分垂直單向流(層流)和水平單向流(層流)。
       
      單向流指空氣朝著同一個方向,以穩定均勻的方式和足夠的速率流動。單向流能持續清除關鍵操作區域的顆粒,如下圖:
      成品預裝培養基平皿實用技術手冊1
      垂直單向流潔凈區:
       
      垂直單向流以合適的氣流速度全方位控制污染。空氣流動的速度越快,潔凈效果越好。通常,單向流潔凈室設計中,A級垂直單向流內斷面風俗v≥0.36m/s。
       
      日常生產中最常見的垂直單向流裝置為A級層流罩,規格較小,主要用于保護產品生產高風險區域,如無菌灌裝的內包材開口區域、滅菌后器物的保存等。
       
      水平單向流潔凈區:水平單向流潔凈區在側面送風墻面布滿高效過濾器,對面的回風墻上滿布著中效過濾器(或與回風格欄組合)。氣流通過高效空氣過濾器達到潔凈狀態,并經水平方向以水平單向流狀態勻速流過工作區域,帶走工作區域散發的塵埃粒子、余熱、余濕,經回風進入回風靜壓箱。日常生產中最常見的水平單向流裝置為水平凈化工作臺,規格較小。
       
      水平單向流潔凈室必須考慮克服塵埃粒子的重力沉降的影響,因此,設計中A級水平單向流潔凈室內斷面風俗應稍大于垂直單向流潔凈室的風速。
       
      亂流潔凈區
      亂流潔凈室的潔凈空氣通過送風口經過高效過濾器出口的擴散罩進入室內,潔凈空氣迅速向四周擴散,與室內空氣混合,稀釋室內污染的空氣,并與室內熱負荷進行交換,混合后的氣流帶著室內的塵埃里, 在空氣正壓的作用下,從回風口排走,如下圖:
      成品預裝培養基平皿實用技術手冊1
      亂流潔凈室的氣流組織主要包含4種:
      孔板頂送風,又分全孔板頂送風與局部孔板頂送風。
      流線型散流器頂送風,此種氣流組織方式適用于4米以上的高大廠房。
      高效過濾器風口擴散頂送風,是生產用潔凈區常用的氣流組織形式。
      側送風。此種形式適用于層高較低的廠房,多用于舊廠房改造。側送風室內渦流多,潔凈度只能達到C級。
       
      潔凈區內送風量和換氣次數
      如前所述,區別亂流潔凈區或單向流潔凈區的關鍵指標是空氣在潔凈區內的流動狀態,而空氣的流動狀態是又空氣的流動方式和速度決定的,因此,指定大小的空間內單位時間潔凈空氣量對潔凈度起決定性作用。下表顯示潔凈室內操作人員數量、空氣換氣次數與室內潔凈度的關系。
      成品預裝培養基平皿實用技術手冊1
      注:
      室內換氣次數的下限為30min,潔凈度需達到80%。
      單向流(層流)潔凈區送風量=潔凈區斷面積(㎡)X風速;
      亂流(非單向流)潔凈區送風量=潔凈區容積(m3)X換氣次數(次/h)。
      藥品生產潔凈區環境的換氣次數應針對不同劑型,參考換氣次數的規定根據熱量平衡與風量平衡計算加以驗證確定。
       
      潔凈區微生物污染的來源
      微生物污染是指微生物產生,附著而給特定的環境帶來不良影響。如果細菌得到必要的養料,一定量的水分和合適的溫濕度,它們就能迅速繁殖,其繁殖速度非常快,從而給進行生產的潔凈區帶來危害。潔凈區污染可以分為兩種污染,第一是無機物(沒有生命的)的污染,如空氣中的懸浮粒子,材料上的微粒;第二種就是有機污染,如微生物。微生物污染的來源主要有五個方面:人員、設備、物料、空氣和水。
       
      (1) 人員的污染
       
      眾所周知,人員是潔凈區污染的主要來源,并且人對潔凈區的污染是一個永不休止的過程。皮膚屑,頭發,人體內的微生物等。
       
      細菌 /每分鐘
      打噴嚏       12  -  3400
      咳嗽            1   -  1000
      唱歌            1   -  128
      講話            1   -  28
      平靜呼吸     0   -  4
      以潔凈區操作人員為例:
      坐著或站立不動時,每分鐘傳播的微粒數高達十萬 (10,0000/min).
      坐著進行適度的軀體和手臂運動時,微粒數高達五十萬(50,0000/min).
      正常步行時微粒數高達二百五十萬 (250,0000/min)
      快速行走時微粒數高達一千萬(1000,0000/min)
      從事安裝、維修工作時微粒數高達三千萬(3000,0000/min)
      人體中棲息著1000億個以上的微生物,其種類多達400種,分布在身體各部分。
       
      口腔:
      1 毫升唾液里有1億個以上的細菌,主要有大腸桿菌、脆弱類桿菌、厭氧
      性球菌、乳酸桿菌,口腔中的病菌清除后可在6小時內又形成。
      皮膚:
      皮膚表面每四天換新一次,每天脫落 4 - 6 克的皮膚屑, 每個皮膚屑由大約4 個細菌,
      主要有表皮葡萄球菌, 金黃葡萄球菌。
       
      那該如何控制人員的污染的呢?
      首先,對人員進行GMP培訓,從事制劑配制操作及藥檢人員,應經專業技術培訓,具有基礎理論知識和實際操作技能。凡有特殊要求的制劑配制操作和藥檢人員還應經相應的專業技術培訓。凡從事制劑配制工作的所有人員均應熟悉GMP規范。
       
      其次,潔凈室(區)出入限于在該室的工作人員和經批準的人員,進入潔凈室(區)的人員不得化妝和佩帶飾物,不得裸手直接接觸藥品。進入潔凈區的人員應有健康檔案,并每年至少體檢一次。傳染病、皮膚病患者和體表有傷口者不得從事產品生產相關工作。
       
      第三,潔凈室人員定期培訓微生物基礎理論和相關的污染來源,穿戴無菌服裝的正確方式,
       
      無菌操作,例如: 操作時活動進行的速度,操作范圍和室內氣流流向,無菌材料或物品接觸,采樣消毒方式。還應包括潔凈室操作安全,潔凈室清潔和維護,注意個人的清潔衛生。
       
      (2)  設施、設備的污染
       
      設施設備很少是微生物固有的來源。但是設計缺陷、結構材料不良以及不正確的操作也會對污染水平造成明顯的影響,設備和其他來源一起構成污染來源。
       
      新設備可以設計把內部微生物污染來源控制在最低水平,從而達到衛生級別。反之這些設備的微生物控制是非常難以解決的。
       
      除了設備的設計會帶來微生物污染之外,解釋設備的清潔,在藥品生產的每道工序完成后,對制藥設備進行清洗是防止藥品污染和交叉污染的必要手段。產品生產后,總會殘留若干原輔料和微生物。微生物在適當的溫濕度下以殘留物中的有機物為營養可大量繁殖,產生各種代謝產物,從而大大增加殘留物的復雜性和危害程度。如果這些殘留的原輔料、微生物和其代謝產物進入下批生產過程,必然對下批產品產生不良影響。因此,必須通過清潔將這些污染源從藥品生產的循環中除去。
       
      工藝設備的清潔方式,通常可分為手工清潔方式和自動清潔方式。手工清潔方式的特征是主要有人工持清潔工具,按預定的要求清洗設備,根據目測確定清潔的程度,直至清潔完成。自動清潔方式的特點是由自動化的專門設備按一定的程序自動完成整個清潔過程的方式。
       
      不管采用何種清潔方式,關鍵是將工藝設備的難清洗點清潔干凈,例如:配料罐的清潔,攪拌槳的漿葉底部表面是最難清潔的點,在清洗驗證時是要考慮清洗用水的流速,溫度、清洗時間等等因素,最后根據驗證結果的參數修訂清洗的SOP。
      成品預裝培養基平皿實用技術手冊1
      (3) 物料的污染
       
      物料是污染源也是我們應該重視的污染源之一,物料是產品構成的基礎部分,特別是直接接觸產品的原輔料、內包材等。所以在產品關鍵工序中,我們要控制物料的微生物水平,以避免由于物料的污染導致潔凈區被污染,最終影響到產品的質量。
       
      所以進入潔凈區的物料,對微生物負載限制的關鍵區域都是潛在的微生物污染源。微生物都可以依附在未經處理的物料上,很難對這些微生物做一個普通的風險評估,所以對物料的供應商審計,按物料來源進行分區管理,建立物料的微生物監測程序等等都是目前常用控制物料污染的方法。
       
      但是更需要我們重視物料在倉儲、轉移過程中再次污染,進潔凈區的物料必須經過凈化、外表消毒處理,進入潔凈區之前按照企業內部的SOP進行凈化的房間,物料凈化、消毒、轉移的路線應與人員進入的路線分開,避免交叉污染。主要是物料轉移過程所用的傳送設備滋生的“粘塵帶菌”以及傳輸過程中帶動空氣流動所造成的空氣污染。
       
      如果用電梯運輸所用物料,應做到人、物不能共梯。電梯應設在非潔凈區,如果設在潔凈區,電梯口應該設置緩沖區。
       
      (4) 空氣的污染
       
      空氣是潔凈區污染源的攜帶者,自然的空氣都是被微生物污染的,微生物通過依附在空氣中的非活性粒子上,如塵埃粒子、水滴、皮膚屑等等,侵襲產品,導致污染。
       
      制藥企業生產中主要控制微生物污染的方式是使用潔凈室,對于更關鍵的工序,還采用隔離技術。潔凈區中的行為也必須按照規范有效的進行。同時還要對潔凈區的其他影響因素進行限制,如人員、物料和水。
       
      潔凈區的空氣是通過凈化空調系統對空氣的處理,確保潔凈區內空氣符合要求。所以預防控制空氣污染源應該德寶空氣的過濾,與非潔凈區保持正壓以及各級別之間應該有氣鎖保護,保證空氣由潔凈級別較高的房間向較低的房間流動。
       
      (5)水的污染
       
      從理論上來講,微生物在純水中是不能生長的。但是,所有的各類水,不管怎樣仔細地蒸溜或過濾,總會含有一定量的可溶性有機物和鹽類。正是這些可溶性的物質可被微生物利用作為它們生長的養料源泉。
       
      在生產過程中,水是應用最廣泛的原料之一。這就是為什么我們藥廠的衛生規程不僅必須仔細地控制用于生產過程的水,而且要控制好如何正確地用水來清洗我們的設備。
       
      對于來源于水污染的控制手段,嚴格按照法規要求,無菌灌裝區域使用的水必須經過無菌過濾,在低級別的服務于無菌藥品生產區的輔助潔凈區,應該用制藥級別的工藝用水,如純化水活注射用水。
       
      另外一個非常重要的控制措施就是及時清除潔凈區內地面積水,清除完成后立即用消毒劑進行積水區域進行消毒,盡可能減少微生物滋生的風險。
       
      總之,確保潔凈區微生物得到良好的控制,要把握三大原則:第一,預防外來污染物的進入;第二,連續地消除產生的污染;第三,限制污染的產生。控制活性塵埃、非活性塵埃的污染。
      未完待續……日水生物
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